In diesen Zeiten, in denen wir uns zwischen Verschwörungstheorien, alternativen Fakten und unverständlichen Zusammenhängen orientieren müssen, scheint es mir angebracht, auch im GMP Zusammenhang das Entstehen von „Pseudo-Standards“ näher zu beleuchten.

Wie verläuft die Meinungsbildung bei der Interpretation von GMP Anforderungen?

Betrachten wir zunächst die Zielsetzung von GMP: GMP liefert den Rahmen zur Qualitätssicherung von Arzneimitteln. Eine definierte Qualität hat zum Ziel, den Patienten keinem Risiko auszusetzen, das auf mangelnde Qualität des Arzneimittels zurückzuführen ist.

Es geht also um Patientensicherheit. Ob das Motiv zur Gewährleistung dieser Patientensicherheit primär ethisch oder ökonomisch geprägt ist, spielt im Ergebnis keine Rolle. Maßgeblich ist: die durch GMP gesetzten Standards müssen eben diese Qualität ermöglichen.

Insofern ist es nicht zu akzeptieren, dass diese Standards aus individuellen Interpretationen entstehen oder gar durch Influencer oder Meinungsbildner bestimmt werden, die sich in erster Linie an einem vermeintlichen Mainstream orientieren.

Das bekannteste Beispiel in diesem Zusammenhang ist wohl die weitverbreitete Auffassung, dass unter Validierung die Herstellung dreier Chargen unter identischen Bedingungen zu verstehen sei.

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Eine Sachkundige Person wird die Beurteilung, ob eine Herstellung als validiert gelten kann, heute hoffentlich auf der Grundlage der documented evidence, also der Ergebnisse aus den Untersuchungen wie z.B. bei ICH Q8 oder EU-GMP Annex 15 gefordert, vornehmen.

Auch wenn sie nicht persönlich für die Durchführung der Validierungsmaßnahmen verantwortlich ist (das wäre im Zweifel die Zuständigkeit der Leitung der Herstellung) muss die QP in der Lage sein, zu beurteilen, ob eine Charge als validiert anzusehen ist oder nicht, weil diese Feststellung freigaberelevant ist.

Bis heute ist vielen Beteiligten nicht in letzter Konsequenz bewusst, welche Qualifikationen eine sachkundige Person besitzen muss, welche Verantwortlichkeiten sie hat und wie sie abzugrenzen ist gegen die Leitung der Herstellung und die Leitung der Qualitätskontrolle.

Ebenso ist meistens unklar, welche persönlichen Haftungsrisiken eine sachkundige Person nach dem ausdrücklichen Willen des Gesetzgebers hat und warum sie in manchen Fällen die Freigabe einer Charge ablehnen MUSS.

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Für mich ist nicht erst seit diesem Erlebnis das Verständnis und die Durchsetzung von GMP Anforderungen untrennbar mit der fachlichen Kompetenz der sachkundigen Person verbunden. Leider ist diese Qualifikation allein erfahrungsgemäß nicht ausreichend. Ebenso sollte sie über persönliche Qualifikations-Merkmale verfügen, um ihrer Funktion gerecht werden zu können.

Zu diesen Persönlichkeitsmerkmalen gehören wohl Durchsetzungsfähigkeit, schnelle aber zielgerichtete und sichere Meinungsbildung, detaillierte Kenntnis der Regelwerke, fundierte Entscheidungsfähigkeit und Unerschrockenheit und Standfestigkeit bei der Durchsetzung von GMP Notwendigkeiten auch gegenüber dem Management.

Leider haben sich dennoch zahlreiche vermeintliche GMP Standards als „Meinungen“ in der Branche etablieren können, für die es in den Regelwerken keine tatsächliche Grundlage gibt. Dazu ein paar Erfahrungen, die immer wieder anzutreffen sind:

  • Man glaubt, Verträge brauche man nur mit Lohnherstellern (Anmerkung: heute ist die Zielgruppe als „outsourced activities“ wesentlich weiter gefasst)
  • Audits werden oft nur gemacht, weil sie im Rahmen der Lieferantenqualifizierung vorgeschrieben sind und nicht, weil sie Erkenntnisse über die zu erwartende Ergebnisqualität der Dienstleistung liefern sollen. Entsprechend entsteht ein nicht zu rechtfertigender und unqualifizierter „Audit-Tourismus“
  • Spezifikationen werden immer noch häufig so definiert, dass alle Produkte innerhalb der definierten Spezifikationsgrenzen bleiben und damit eine Sperrung möglichst vermieden wird. Damit ist aber eine Spezifikation nicht mehr spezifisch und diskriminiert nicht zwischen tatsächlichen Qualitätsunterschieden.

Die Erfahrung hat gezeigt, dass dem erstmalig vor über 30 Jahren von der FDA genannten Aspekt “documented evidence“ viel zu wenig Aufmerksamkeit geschenkt wird.

Somit haben die Sachkunde als Grundlage für fachkompetente Entscheidungen sowie die vernünftige Gestaltung des GMP Rahmens z.B. durch angemessen gestaltete SOPs eine viel größere Bedeutung bekommen als heute gemeinhin angenommen.

PR07 GMP - Reality tops Rumours Synopse zweispaltig

Warum werden GMP Erfordernisse oft an den vermeintlichen „Vorlieben“ von Inspektoren ausgerichtet anstatt an den Inhalten der Regelwerke oder der Auffassung der verantwortlichen Sachkundigen Person ?

Eigentlich gibt es bei dem schwarz auf weiß lesbaren Text der Regelwerke kaum Deutungs-Spielraum. Letztlich ist das Lesen, Verstehen und Umsetzen der Inhalte der Regelwerkle eine Frage von Effizienz und Effektivität.

Effizienz ist ein Maß für die Wirtschaftlichkeit, Beispiel: wie erreiche ich einen minimalen Kraftstoffverbrauch bei Autofahren? Indem ich langsam fahre.

Effektivität beschreibt den Grad der Zielerreichung, Beispiel: fahre ich mit dem Auto in die richtige Richtung, d.h. wie weit liegt mein erreichtes Ziel von dem geplanten Ziel entfernt ? Eigentlich wollte ich ja nach Hamburg, aber bin in Köln gelandet, das aber vielleicht sehr kraftstoffsparend also effizient.

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Nun könnte man argumentieren: bei Meinungen kommt es ja wohl darauf an, von wem sie kommen. Und bei einem Inspektor darf man ja wohl eine gewisse Sachkunde voraussetzen. Das ist selbstverständlich richtig. Aber: Sachkunde ist auch im eigenen Haus verfügbar ohne den Inspektor fragen zu müssen, nämlich bei der Sachkundigen Person (deswegen heißt sie ja so).

Sicherlich ist ein Inspektor im Hinblick auf die GMP Umsetzung ein „Influencer“ (wie man heute gerne sagt), aber ein Opinion Leader oder gar ein Key Opinion Leader ist er deswegen noch lange nicht.

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Lassen Sie Fakten sprechen und nicht Meinungen ! Wenn es Ihnen wirklich wichtig ist, einen Inspektor zu beeindrucken, wird Ihnen das umso leichter gelingen, je erfolgreicher Sie glaubhaft machen können, dass Sie wirklich wissen, was Sie tun und dies im GMP Zusammenhang aus den Regelwerken begründen können.

Ich gehe noch einen Schritt weiter: wenn Sie GMP Compliance aus persönlicher Überzeugung betreiben, wirken Sie am glaubwürdigsten. Das Erreichen von GMP Compliance ist einerseits ein nie endender Prozess, andererseits von zahlreichen (fachkompetenten) Entscheidungen abhängig. Wir werden uns übrigens daher in einer der nächsten Folgen auch mit dem Thema Entscheidungsfindung (z.B. für sachkundige Personen) auseinandersetzen.

Eine kleine Anekdote zum Abschluss:

Ein Inspektor der zuständigen Aufsichtsbehörde kündigt eine Inspektion für einen GMP-Produktionsbereich an, in dem Tabletten und Granulate hergestellt werden. Im Rahmen der Vorbereitung stellt sich heraus, dass dieser Inspektor in seinem vorherigen Berufsleben in einem Parenteralia Betrieb tätig war. Die Inspektion verläuft routiniert und ohne große Auffälligkeiten. Nach Begehung des Solida-Produktionsbereiches möchte der Inspektor gern Daten aus einem Partikel-Monitoring sehen, mit denen eine Einstufung gemäß Class D belegt werden kann.

Der Inspektor wird freundlich aber bestimmt darauf hingewiesen, dass uns eine Vorschrift für ein  Partikelmonitoring zum Nachweis dieser Raumluftqualität lediglich für Sterilbereiche zur Parenteralia Herstellung bekannt sei. Die Solida Produktion ist kein solcher Steril-Bereich, die Class D Definition aus EU GMP Annex 1 sei daher für uns nicht relevant. Der Inspektor kann seinerseits eine entsprechende Vorschrift nicht zitieren und nimmt seine Forderung zurück. Daraufhin werden ihm inoffiziell (sozusagen unter Kollegen) Daten gezeigt, die at rest eine Raumluftqualität der Partikel ≥ 5 μm/m3 von deutlich unterhalb der Anforderungen von Class D zeigen, also wesentlich besser als erwartet aber eben nicht vorgeschrieben.

Lesson learnt: im vernünftigen Gespräch mit dem Inspektor lassen sich auf der Grundlage entsprechender Kenntnis der Regelwerke im gemeinsamen GMP-Verständnis vermeintliche Mängel auf die Sachebene reduzieren und damit relativieren und von Meinungen oder Vorlieben unabhängig machen.

PR06 Master's Voice Synopse zweispaltig

GMP Good Manufacturing Practice ist ein Qualitätssicherungsstandard bei Herstellung und Qualitätskontrolle von Arzneimitteln, der dazu dienen soll, die Herstellungsbedingungen international vergleichbar zu halten. Auch wenn diese Vergleichbarkeit zumindest international nicht immer gewährleistet zu sein scheint, ist der GMP Standard in den meisten Ländern in den nationalen Gesetzen und Vorschriften verankert. In Deutschland sind dies im Wesentlichen das AMG Arzneimittelgesetz und die AMWHV Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung. Die AMWHV bezieht sich auch auf den EU GMP Leitfaden, der zahlreiche Details beschreibt und zu speziellen Themen jeweils Anhänge bereithält.

Somit gehört zur Standardausrüstung eines jeden Qualitätssicherers im CMC Umfeld der Pharma-Industrie ein zumindest ausreichendes Wissen über die in den Regelwerken beschriebenen Anforderungen. Es gilt der Merksatz: Lies und merke – Regelwerke.

Im Internet Zeitalter ist es auch ein Leichtes, sich diese Texte zu beschaffen. Die Frage ist somit, warum geschieht das nur so selten und warum wird die wirkliche Bedeutung dieser Standards nicht erkannt oder gewürdigt ?

Die Inhalte von Vorschriften werden ja nicht nur dadurch unsinnig, dass es eben Vorschriften sind.

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Die folgenden beiden Grundsätze haben sich in der Praxis bewährt:

  1. Alles was in den Regelwerken eindeutig schwarz auf weiß drinsteht, muss ohne Wenn und Aber umgesetzt werden. Diskussionen darüber sind müßig und damit Zeitverschwendung.
  2. Erst wenn diese Umsetzung in der Praxis (sozusagen als die Pflichtübung) erfolgt ist, kann man sich dem Abenteuer der Interpretation der Regelwerke (der „Kür“) hingeben.

Genaue Umsetzung der in den Regelwerken beschriebenen Einzelheiten bewahrt gleichzeitig vor Überraschungen bei der Inspektion. Ein Inspektor kann etwaige Sanktionen nur unter präziser Angabe derjenigen Passagen der Regelwerke aussprechen, gegen die im Einzelfall verstoßen wird. Üblicherweise sind Meinungen von Inspektoren selbstverständlich zu diskutieren (jeder darf seine Meinung haben), Grundlage für Mängelrügen sind bloße Meinungen aber in den seltensten Fällen.

Meine Behauptung: Mängelrügen in einem Inspektionsbericht sind nicht notwendig, weil man die Mängel hätte kennen können. Im Rahmen der Organisation von GMP Maßnahmen und in Vorbereitungen auf Inspektionen habe ich immer die Auffassung vertreten: die AMWHV können wir auch selbst lesen, dazu benötigen wir keinen Inspektor. Andersherum ausgedrückt: es wäre mir persönlich peinlich, wenn ein Inspektor bei der Inspektion einen Verstoß gegen einen Passus aus den Regelwerken aufdecken würde, den wir nicht kannten, obwohl wir ihn durch bloßes Lesen hätten kennen und entsprechend beheben können. Der Anspruch war immer: wir müssen die für uns relevanten Regelwerke mindestens so gut kennen wie der Inspektor !

Erinnern wir uns an die vorhergehende Folge vier unseres Podcast, in der die Rede davon war, zur Minimierung von Ungewissheiten das unbekannte Wissen in bekanntes Wissen zu transformieren.

Wenn man also die Inhalte der Regelwerke nicht kennt, sollte man sich in diesem Sinne ans Werk machen. Die Inhalte, die man kennen könnte, sollte man auch tatsächlich kennen, um Überraschungen zu vermeiden. Wenn man sie kennt, müssen sie allerdings auch umgesetzt werden.

Dazu kann eine kompetente Sachkundige Person eine große Hilfe sein, weil sie mit darüber zu bestimmen hat, welche Voraussetzungen gegeben sein müssen, um eine Zertifizierung für die Freigabe durch die Sachkundige Peron zu ermöglichen.

Meine Empfehlung: Beziehen Sie die Sachkundige Person so früh wie möglich in Entscheidungen mit ein, die die Umsetzung von GMP Anforderungen betreffen, damit es nicht zu der (leider immer noch zu häufigen) Situation kommt, dass die QP zum Zeitpunkt der Freigabeentscheidung feststellen muss, dass in der Entscheidungsgrundlage noch Lücken bestehen, die eine Freigabe verhindern.

Wenn in einer solchen Situation – und das ist immer am Ende der Prozesskette – auf die QP Druck ausgeübt wird nach dem Motto „nun gib endlich frei, die Charge ist schon auf dem Lkw“, dann riskiert das Unternehmen viel:

Es ist nicht auszuschließen, dass unter diesen Umständen die vorgeschriebenen Qualitätsstandards nicht eingehalten wurden und sowohl der Inhaber der Herstellungserlaubnis (in der Regel also das Pharma-Unternehmen) als auch die Sachkundige Person selbst und persönlich zur Verantwortung gezogen werden. Im besten Falle kommt es zu Rufschädigungen, Umsatzausfällen und Rückrufen, im schlimmsten Falle zu Personenschäden oder gar Todesfällen aufgrund von Qualitätsmängeln.

Und glauben Sie nicht, das käme nicht vor:

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PR05 Lesen hilft - Regelwerke verstehen und umsetzen Synopse zweispaltig

 

Managing Uncertainty: Kaffeesatzlesen mit System

Der Blick in die Zukunft ist in der Pharmaindustrie in Entwicklung und Herstellung immer schon wichtig und mehr als Kaffeesatzleserei gewesen. Da sich aufgrund der aktuellen allgemeinen Situation derzeit viele Menschen mit diesem Thema beschäftigen, schien es uns angebracht, diese Aspekte einmal aus der CMC Sicht zu beleuchten.

In der letzten Folge haben wir uns mit dem Thema Risiko befasst. Das Risikomanagement versucht eine strukturierte Abschätzung von Ereignissen in der Zukunft, um die Auswirkungen dieser Er-eignisse unter Kontrolle halten zu können. Vielfach hört man daher „risk is measurable uncertainty“ und „uncertainty is unmeasurable risk“. Der Übergang zwischen Risiko und Ungewissheit kann also fließend sein.

Auch das Risiko Management bedient sich zur Aufklärung künftiger Ereignisse diverser Szenario-Techniken, wie es auch in Uncertainty Situationen üblich ist. Dort ist man allerdings mit einem Haufen von Fakten konfrontiert, die man nicht kennt, die man aber kennen könnte. Da diese Fakten vorerst unbekannt sind, ist es auch nicht vordergründig möglich, relevante Szenarien zu entwickeln.

Die Kunst besteht also darin, sich darauf vorzubereiten, dass das Unerwartete geschieht: expect the un-expected. Das Unerwartete ist deshalb unerwartet, weil man es zum Zeitpunkt der Vorbereitung nicht kennt. Man kennt es nicht, weil man keinen Zugriff auf Ressourcen (Experten, Daten) hat, mit deren Hilfe man die Transformation von „unbekannt“ zu „bekannt“ vollziehen könnte.

Managing Uncertainty Methoden arbeiten daher mit Werkzeugen, vorhandenes unbekanntes Wissen zu bekanntem Wissen zu verwandeln, d.h. es für die Entscheidungsträger und Planer verfügbar zu machen.

Das effektivste Mittel dafür ist, Szenarien zu entwickeln, die auf einer breiten Expertise basieren. Aber welche Experten benötigt man, wenn man die Szenarien einer unbekannten Zukunft erst entwickeln soll ?

Der einzige Weg ist, die Szenarien in kleine überschaubare Einheiten zu zerlegen. In diesen kleinen Schnipseln wird der Horizont soweit spezialisiert und damit verengt, dass wenige Experten die gesamte Bandbreite etwaiger Möglichkeiten überschauen können. Dazu gehört eine gewaltige Portion kreativer Phantasie von Fachleuten, um sich real vorstellbare Szenarien im eigenen Fachbereich ausmalen zu können, sie quasi durch ein Sieb zu geben, um sie von unrealistischen Szenarien zu trennen und schließlich mit denjenigen der anderen Expertenkreise zusammenzuführen.

Der Startpunkt wird immer eine Analyse der aktuellen Situation sein.

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Was ist denn eigentlich ein Risiko ?

Die Richtlinie ICH Q9 (Quality Risk Management) beschreibt ein Risiko als „eine Kombination aus der Wahrscheinlichkeit des Eintretens eines Schadensereignisses und der Auswirkung dieses Ereignisses.“

Ähnlich wird es im deutschen Arzneimittelgesetz (§4) definiert: „Ein mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko ist … jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten …“  

Pharmazeutisch gesehen muss das Patientenrisiko die höchste Priorität haben. Für den CMC Bereich bedeutet das: es geht um Qualitätsrisiken. Daraus hat sich der Ansatz des Quality Risk Management entwickelt. Qualitätsrisiken werden durch Spezifikationen unter Kontrolle gehalten. Daher müssen Spezifikationen sinnvoll und eben „spezifisch“ sein, das bedeutet, durch sie muss die Qualität hinreichend beschrieben werden können. Spezifikationen dürfen daher nicht so breit (wie die berühmten „Scheunentor-Spezifikationen“) angelegt sein, dass zwar keine OOS Situation entsteht, aber dann die Qualität des Produkts nicht ausreichend genau sichergestellt werden kann.

weiter lesen PR03 risk and no fun risk-based approach Synopse zweispaltig

 

Wie funktioniert Outsourcing wirklich und wie könnte es sein ?

Merkmale, Motive, Randbedingungen und Risiken des Outsourcing können vielfältig sein.

Wir diskutieren auf der Grundlage eigener Erfahrungen in der Pharma-Industrie die Grundsätze, die an sich branchenunabhängig gelten. Das Thema hat seinerzeit im EU-GMP Leitfaden ein eigenes Kapitel mit der Überschrift „Outsourced Activities“ erhalten. Damit sind einige Grundsätze des Outsourcing der freien Entscheidung entzogen und gehören zum regulierten Umfeld dieser Branche.

Es wird dabei deutlich: bevor man die Früchte des Outsourcing ernten kann, ist es wie mit Innovationen: ohne Inspiration und Transpiration geht nichts.

Die Festlegung von Aufgaben, die zum Outsourcing geeignet erscheinen oder für die zwingend ein externer Partner vorzusehen ist, setzt zunächst voraus, dass intern die eigenen Abläufe und Geschäftsprozesse sehr genau bekannt sind. Daran scheitert ein erfolgreiches Outsourcing Vorhaben ziemlich häufig.

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Hier ist die Zusammenfassung (Synopse) der Episode:

PR02 Outsourcing Synopse zweispaltig

 

Aus aktuellem Anlass möchte ich darauf hinweisen, dass Risiko Analysen nicht nur im Pharma-Umfeld vorkommen. Die massiven volkswirtschaftlichen Schäden der Corona-“Krise” hätten in dem erwarteten Ausmaß aus meiner Sicht nicht sein müssen. Sie entstehen durch…

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Wir sind frei von der Illusion, weitverbreitete (egal ob zu Recht oder zu Unrecht) bestehende gesellschaftliche Meinungen ändern zu können, möchten aber den Fachkreisen die Möglichkeit geben, sich der faktenbasierten Diskussion in diesem Zusammenhang zu stellen. Dabei wird es vor dem Hintergrund eigener Erfahrungen in erster Linie darum gehen, die CMC Bereiche (Chemistry, Manufacturing, Control) zu behandeln, weil wir uns nur in Bereichen bewegen wollen, in denen wir uns selbst diskussionskompetent fühlen.

Hier ist die Zusammenfassung (Synopse) der Episode:

PR01 Null-Episode Synopse zweispaltig