Am einfachsten wäre es theoretisch, wenn die Sachkundige Person als Grundlage für ihre Entscheidungen ausreichend fachkompetent in allen relevanten Themenfeldern (z.B. Entwicklung, DoE, QbD, CQA, QTPP, IT Validierung, Analytik, Prozess-Validierung, Verfahren, Process Understanding, Detailkenntnisse der Herstellungsverfahren und Prozesse, Anlagen-Qualifizierung, technisches Verständnis) wäre. Das ist aber in den meisten Fällen aufgrund der Vielzahl der Themenbereiche nicht möglich. Also wird die Sachkundige Person sich auf entsprechende Experten verlassen müssen.

Für die QP lassen sich daraus drei Grundsätze ableiten:

  1. Entscheidungen sind ohne Sachkenntnis nicht möglich (das geht nur in der Politik)
  2. Vertrauen in die Fachkompetenz der Experten, die entscheidungswichtige Informationen liefern, ist grundlegende Voraussetzung
  3. Unwissenheit schützt die QP vor Strafe bei verantwortlichen Fehlentscheidungen nicht

Vertrauen beinhaltet stets Risiken und Wahrscheinlichkeiten. Beides sollte die Sachkundige Person angemessen einschätzen können und bei ihrer Entscheidung im Rahmen einer persönlichen Risiko-Analyse berücksichtigen.

Faustregeln:

  1. Würde ich dem eigenen Kind / Familienangehörigen das freizugebende Medikament in Kenntnis seiner Qualität(smängel) verabreichen ?
  2. Verstoße ich gegen irgendeine behördliche Vorschrift ?
  3. Habe ich ausreichende Kenntnisse der Vorschriften und bin in der Lage, diese gesamthaft in ihren Wechselbeziehungen auf die konkrete Aufgabenstellung anzuwenden ?
  4. Bin ich mit der Situation so umfassend vertraut (inhaltlich und fachlich), dass ich als zuständige sachkundige Person (gemäß Annex 16 3.1) über alle Abweichungen informiert bin, die die Übereinstimmung mit den Standards der Guten Herstellungspraxis … beeinflussen könnten ?

Beispiel: Ich weiß, dass ein Mitarbeiter zum Zeitpunkt der Fertigung die Schulung zur SOP „Verhalten im Reinraum“ noch nicht erhalten hatte. Kann ich die Charge freigeben ?

Da solche QP Entscheidungen business-kritisch werden können (z.B. Sperrung einer Charge) und gelegentlich auf starken Widerstand stoßen (z.B. bei notwendig werdenden Investitionen in Gebäude, Anlagen oder Personal oder bei Outsourcing Projekten) sollte die QP in der Lage sein, darzustellen, dass ihre Forderungen regulatorisch und inhaltlich begründet sind und jegliche Wahrnehmung ihrer Entscheidung als „Schikane“ anderer Bereiche unter allen Umständen (z.B. durch klare Kommunikation und Transparenz der Entscheidungsgrundlagen) vermeiden.

In den meisten Fällen kommt als Gegenargument: „Wo steht das ?“: Gut, wenn die QP die Fundstelle kennt. Da man dem gedruckten Text in Regelwerken in vielen Fällen mehr vertraut als der Kompetenz der Sachkundigen Person, sollte diese ein gehöriges Maß an Frustrationstoleranz mitbringen: Entscheidungen unter dem Image eines „Bremsers“ oder einer „sign-off machine“ zu treffen braucht ein gewisses persönliches Selbstvertrauen und Standing.

Unqualifizierte Attacken wie “Stellen Sie sich doch nicht so an” erfordern eine solide mentale Robustheit, um Kritik aushalten können ohne beleidigt zu wirken und Standpunkte argumentativ zu verteidigen.

Bei der QP werden zahlreiche Persönlichkeitsmerkmale wie die Fähigkeit, konstruktive Kritik an anderen zu üben ohne diese zu verletzen besonders gefordert. Da hilft ihr ein „qualifizierter Pragmatismus“. Oft muss unter dem Druck der Entscheidungssituation die QP Probleme lösen, die sie selbst gar nicht verursacht hat. Je nach Persönlichkeit wird sie dann als Minimalist, Realist oder Optimist zu tragbaren Problemlösungen kommen.

Tragbar“ kann eine solche Lösung nur sein,

  • wenn die in der Problemstellung enthaltenen Risiken ausreichend berücksichtigt werden,
  • wenn die Problemlösung als Anstoß für Verbesserungen in Organisation und Abläufen genommen wird, um eine künftige Wiederholung des Problems zu vermeiden
  • Wenn sie von allen Beteiligten verstanden (was nicht zwingend „gutgeheißen“ meint) wird

Als „besser“ wird eine solche Lösung wahrgenommen; wenn sie von der Mehrheit gutgeheißen wird. Dabei ist große Vorsicht vor „demokratischen“ Mehrheits – Entscheidungen angebracht. Die letzte Entscheidungsinstanz ist und muss die sachkundige Person bleiben.

Die „beste“ Lösung vermeidet das Wiederauftreten des Problems dauerhaft

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Es gibt neben dem „Standard-Entscheider“ noch zwei weitere Sorten von Entscheidern:

  1. Menschen, die gerne vorschnelle Entscheidungen treffen, sollten sich fragen:
  • Habe ich genügend Informationen (Fakten) um eine Entscheidung treffen zu können?
  • Ist die Entscheidung zeitkritisch?
  • Was sagt mir meine Intuition (Bauchgefühl)?
  • Was wären die Konsequenzen einer vorschnellen Entscheidung ohne ausreichende Entscheidungsgrundlage ?
  • Sollte ich andere Kollegen in die Entscheidung mit einbeziehen?
  1. Menschen, die gerne Entscheidungen hinauszögern
  • Gab es in der Vergangenheit ähnliche Situationen, auf die ich zurückgreifen kann?
  • Gibt es ein Ziel hinter dem Ziel, auf neudeutsch: eine hidden agenda ?
  • Gibt es jemanden, den ich mit einbeziehen kann?
  • Was sagt mir meine Intuition (Bauchgefühl)?
  • Welche Fakten brauche ich denn noch, um eine Entscheidung zu treffen, oder: warum kann ich nicht jetzt entscheiden ?
  • Was wären die Konsequenzen einer womöglich unnötig verzögerten Entscheidung?

Allen Entscheider-Typen möchte ich zwei Bücher zur Lektüre empfehlen, die mir geholfen haben:

Peter Brandl, Hudson River – Die Kunst schwere Entscheidungen zu treffen

Rolf Dobelli, Die Kunst des klaren Denkens – 52 Denkfehler, die Sie besser anderen überlassen

Bei allen Entscheidungen gibt es einen mehr oder weniger großen Ermessensspielraum (decision space), der durch zwei Randbedingungen limitiert ist:

  1. Was schwarz auf weiß in amtlichen Regelwerken steht, lässt praktisch keinen Ermessensspielraum zu
  2. wo jenseits davon in der Grauzone Ermessenspielraum besteht, nutze ich diesen im Rahmen eines „risk based approach“ (in der Reihenfolge: Patient, Hersteller, QP) zu Gunsten des Herstellers aus und wäge dabei wirtschaftliche Aspekte gegen Arzneimittelsicherheits- und betriebliche und persönliche Haftungsrisiken ab.

An dieser Stelle schließt sich der Kreis. Wenn Sie sich erinnern: in Folge 3 haben wir uns mit den Risiken beschäftigt.

PR10 Entscheidungen Synopse zweispaltig

Entscheidungen sowohl der sachkundigen Person als auch von Behördenvertretern bei Inspektionen basieren häufig auf den Inhalten von SOPs: Standard Operating Procedures.

Diese sind nicht etwa eine Erfindung oder Besonderheit der Pharma-Industrie, sondern finden sich auch in anderen Branchen (z.B. Luftfahrt, Lebensmittelindustrie, Krankenhäuser) oft unter anderen Bezeichnungen wie Verfahrensanweisungen oder Betriebsanweisungen immer dann wieder, wenn geregelte (und eben standardisierte) Abläufe einen Einfluss auf die Qualität des Produkts oder der Dienstleistung haben. Fast immer sind diese Anweisungen Bestandteil eines Qualitätsmanagementsystems (so auch im GMP und ISO Bereich).

Ich unterscheide in diesem Zusammenhang gern zwischen chargenbezogenen und chargenunabhängigen Dokumenten. Zu den letzteren gehören auch die SOPs. In beiden Fällen werden zunächst Vorgaben befolgt (daher auch die Klassifizierung in Vorgabe-Dokumente) und die Resultate anschließend dokumentiert.

Es soll hier aber nicht im Wesentlichen um die Struktur und die Erstellung von SOPs gehen (dazu gibt es reichlich Literatur, Vorlagen und Hinweise an anderen Stellen), sondern ich möchte mich in dieser neunten Folge unseres Podcasts etwas näher mit dem Sinn oder Unsinn von SOPs in unserer Pharma-Branche befassen.

Nehmen wir SOP als Abkürzung für silly or pragmatic deutet sich bereits an, was bei SOPs entscheidend ist: SOPs um ihrer selbst willen zu erstellen, so nach dem Motto „wollen die Inspektoren sehen, aber wir arbeiten sowieso nicht danach“ ist sehr riskant und sollte von der QP nicht toleriert werden.

Ich habe als QP den Anspruch, dass eine SOP die Wirklichkeit einerseits pragmatisch aber andererseits auch hinreichend detailliert wiedergibt.

Oft habe ich bei Audits sehen müssen, dass Mitarbeiter Abläufe auf einem Schmierzettel in der Kitteltasche dokumentiert und diese Aufzeichnungen später in andere Dokumente übertragen haben. Übrigens: ein Mittel, um das zu verhindern, ist, Kittel oder Schutzkleidung ohne Taschen zu verwenden.

Nicht nur, dass ein solches Vorgehen den Straftatbestand der Urkundenfälschung, Fälschung technischer Aufzeichnungen oder Fälschung beweiserheblicher Daten erfüllt – nein man lügt sich selbst und jedem Auditor oder Inspektor damit in die Tasche: SOPs sollen Standards in mehr oder weniger komplexen Routine-Abläufen beschreiben. Ich habe mir bei vielen Audits mittlerweile eine Äußerung eines FDA Inspektors bei einer Inspektion zu eigen gemacht: „Ihr präsentiert mir den SOP als den Standard Eurer Abläufe und in Wirklichkeit arbeitet Ihr ganz anders.“ Das ist mittlerweile auch nach meiner Auffassung als Auditor ein fraud, ein Betrugsversuch.

Das ganze SOP-System gehört dann auf den Prüfstand.

In vielen Fällen lässt es sich erfolgreich  folgendermaßen organisieren:

  1. Ein kompetentes Sekretariat wird in der formalen und strukturellen Erstellung von SOP Entwürfen trainiert und ist darin so fit, dass die jeweiligen Mitarbeiter die Beschreibung ihrer gewohnten Abläufe mit eigenen Worten (wenn es sein muss, auf einem Stück Schmierpapier) formlos im Sekretariat abgeben können. Dort wird dann der Inhalt in Form und Struktur gebracht und als Entwurf den Entscheidern vorgelegt (zu denen natürlich unbedingt auch diejenigen Mitarbeiter gehören, die es dann später so ausführen sollen).
  2. Wenn dann die SOP in das final draft Stadium verabschiedet wurde und die Inhalte geschult wurden, stellt sich oft bei der Schulung heraus, dass die beschriebenen Abläufe noch nicht stimmen und es muss nachgebessert werden. Der „Aha-Effekt“ tritt aber häufig noch später ein: beim Verteilen von autorisierten Kopien unterschreibt der empfangende Mitarbeiter nicht nur für den Empfang, sondern auch dafür, dass er die Inhalte dieser SOP befolgen und notwendige Änderungen auf dem oben beschriebenen Weg kommunizieren wird. Spätestens wenn die Mitarbeiter auch für die Befolgung unterschreiben müssen, tritt oft der gewünschte Effekt ein: die Verweigerung der Unterschrift mit der Begründung, diese SOP könne so nicht befolgt werden, ist genau der Umstand, der SOPs realitätsnah und pragmatisch macht: sie bilden die Wirklichkeit ab, so dass danach tatsächlich gearbeitet werden kann.
  3. Die Gesamtanzahl der vorhandenen GMP-SOPs sollte nach meiner Erfahrung auch in großen Organisationen die Zahl von 300 nicht übersteigen. Diese Zahl hat sich bei vielen Audits als Obergrenze erwiesen. Gibt es mehr SOPs, können diese nicht mehr wie vorgeschrieben unter Kontrolle gehalten werden. Dazu gehören Erstellung, Cross-Referenzen, Versionierung, Verteilung, Schulung und Wiedereinzug – auch wenn es elektronisch erfolgt.
  4. Organisieren Sie die Versionierung oder den Review der SOPs entlang der Realität. Sammeln Sie für jeden SOP während seiner Gültigkeit Notizen der Mitarbeiter und sorgen Sie dafür, dass diese Hinweise nicht verloren gehen und bei der nächsten Revision berücksichtigt werden. Die Mitarbeiter sollten auch zu diesen Notizen und Korrekturvorschlägen aktiv aufgefordert werden und diese in beliebigem Format im Sekretariat abgeben können.

Zur Frage silly or pragmatic: entfernen Sie radikal alle SOPs, die nicht befolgt werden oder mangels realistischer Darstellung nicht befolgt werden können. Taktisch ist es immer besser, den Hinweis zu riskieren, dass hier und dort eine SOP fehle, als vorgehalten zu bekommen, eine SOP werde nicht befolgt und das sei als Betrugsversuch zu werten – möglicherweise ein sogenannter show-stopper !

Binden sie die Mitarbeiter, die nach den SOPs arbeiten müssen, unbedingt als Autoren mit ein. Auch wenn sie vielleicht nicht gut im Formulieren oder Schreiben oder Formatieren oder im Umgang mit Textverarbeitung oder PC sind, ein fähiges Sekretariat kann das kompetent erledigen. Es geht in erster Linie, darum, die Inhalte ausführbar und sinnvoll zu gestalten.

Ich habe als QP und von vielen als so bezeichneter „Systemgarant“ den Anspruch, dass das System für das ich geradestehen soll, auch funktioniert. Das System ist nicht dazu da, den Inspektor zufrieden zu stellen, sondern einen Beitrag zur Qualität von Arzneimitteln in Herstellung, Qualitätskontrolle oder Qualitätssicherung zu leisten und diese Qualität habe ich als QP sicherzustellen. Sofern SOPs aus Überzeugung gelebt werden und nicht motivationslos aus „Kadavergehorsam“ gegenüber vermeintlichen Vorschriften erstellt werden, ist viel gewonnen.

Tipp zum Schluss:

  • Setzen Sie nichts in den Abläufen als selbstverständlich voraus nach dem Motto: „das weiß ja wohl jeder“. Schreiben Sie die Inhalte in die SOPs und lassen sich dann überzeugen, dass Sie zu wenig vorausgesetzt haben.
  • Scheuen Sie sich nicht, sich mit Ihren Vorstellungen unbeliebt oder gar lächerlich zu machen.
  • Lassen Sie sich auch niemals zu der Aussage hinreissen „ich gehe davon aus, dass …“, damit belegen Sie nur, dass Sie die näheren Umstände nicht kennen.

Lassen Sie mich mit einem Zitat von Mahatma Gandhi schließen:

Zuerst ignorieren sie Dich, dann lachen sie über Dich, dann bekämpfen sie Dich und dann gewinnst Du.

PR09 SOPs Synopse zweispaltig

Purpose steht für den inneren Antrieb, etwas zu tun und den Sinn dahinter. Früher nannte man das auch „Motivation“. Oft ist darin ein größeres Ziel enthalten – das sich dann in der Vision oder Mission wiederfindet. Die ideale Konstellation ist gegeben, wenn der persönliche Purpose mit dem Unternehmenspurpose übereinstimmt.

Ein verbindender Gedanke könnte beispielsweise sein: „wir wollen dem Patienten sichere und wirksame Arzneimittel zur Verfügung stellen.“

Die QP kennt purpose in ähnlicher Form bereits aus ICH Q8: ein Quality Target Product Profile ist nichts anderes als ein Ziel – ein Purpose. Damit ist ein Zweck und Sinn des eigenen Handelns und eine Absicht und Aufgabe verbunden und das war’s auch schon – das sind die wesentlichen Elemente von Purpose.

Wenn sich die QP schon nicht durch Inhalte von Mission und Vision leiten lassen will, weil die meistens niemand konkret kennt und schon gar nicht danach handelt, wie wäre es dann mit Purpose ?

Wenn wir also Purpose als zusammenfassenden Begriff für Ziel, Zweck, Sinn, Absicht und Aufgabe betrachten: wo steht in diesem Zusammenhang die QP ? weiter lesen

Die Erfahrung hat gezeigt, dass die meisten Mängel im Gesundheitssystem direkte oder indirekte Auswirkungen auf die Patienten haben. Damit wird eine Sachkundige Person durch die Sicherstellung einer hinreichenden Qualität zur Beherrschung von Nebenwirkungen zum Sachwalter von Patienten-Interessen.

Somit ist die grundsätzliche Frage, die sich die Sachkundige Person bei Freigabe-Entscheidungen zu stellen hat, doch die folgende: kann ich es verantworten, das Arzneimittel mit der von mir festgestellten Qualität einem Patienten zu verabreichen oder noch besser: würde ich mit dem Wissen, dass ich über die Qualität dieses Arzneimittels und dieser Charge auch jenseits der Spezifikationen habe, dieses Arzneimittel meinen Kindern oder meiner Familie geben ? Nur wenn diese Fragen guten Gewissens mit Ja beantwortet werden können, darf eine Freigabe erfolgen.

Gleichzeitig sind damit die Prioritäten bei Ermessensentscheidungen festgelegt: finanzielle Auswirkungen im Sinne von Effizienz und Effektivität sollten bei der Freigabeentscheidung definitiv nicht im Vordergrund stehen.

Dass diese Priorisierung nicht immer leicht durchzuhalten ist, ist mir aus eigener jahrelanger Erfahrung mehr als bewusst. Genau aus diesem Grund benötigt die QP neben den formalen im AMG festgelegten fachlichen Qualifikationsmerkmalen eben auch noch weitere, die im Wesentlichen in der Persönlichkeit der QP verborgen sind.

Der grundsätzliche ethische Aspekt bei einer Freigabeentscheidung wird der QP von niemandem abgenommen. Zwar hat eine Zulassungsbehörde einmal eine Zulassung erteilt und die darin enthalten Vorgaben sind natürlich einzuhalten, aber es gibt zahlreiche Aspekte, die in der Zulassung nicht näher spezifiziert sind und dennoch einen Einfluss auf die Qualität haben können. Ich nenne als Beispiele nur mal: Mängel in der Prozessvalidierung, ungenügende Dokumentation oder unzureichend qualifizierte Mitarbeiter und Gerätschaften, die zu einer ungenügenden Qualität des Arzneimittels  führen, obwohl die Spezifikationen formal eingehalten wurden.

Der Purpose (und damit der Sinn) der Tätigkeit einer QP besteht also darin, Risiken oder Schäden, soweit sie mit der Arzneimittelqualität zusammenhängen, vom Patienten abzuwenden !

Mit diesem Purpose hat die QP zu Recht eine besondere Funktion innerhalb einer Firma und der Gesetzgeber hat ihr bewusst persönliche Haftungsrisiken aufgebürdet, damit die QP diese Verantwortung ernst nimmt. weiter lesen

Die QP kann bei manchen Entscheidungen auf einem sehr einsamen Posten stehen und sollte das aushalten können. Oder wie es ein Kollege einmal verständnisvoll anmerkte, als ich ihn nach meinem vergessenen Regenschirm fragte: er könne mich verstehen – eine QP könne ohne Regenschirm nicht leben, denn eine QP stehe immer im Regen.

PR08 Purpose für QPs Synopse zweispaltig

In diesen Zeiten, in denen wir uns zwischen Verschwörungstheorien, alternativen Fakten und unverständlichen Zusammenhängen orientieren müssen, scheint es mir angebracht, auch im GMP Zusammenhang das Entstehen von „Pseudo-Standards“ näher zu beleuchten.

Wie verläuft die Meinungsbildung bei der Interpretation von GMP Anforderungen?

Betrachten wir zunächst die Zielsetzung von GMP: GMP liefert den Rahmen zur Qualitätssicherung von Arzneimitteln. Eine definierte Qualität hat zum Ziel, den Patienten keinem Risiko auszusetzen, das auf mangelnde Qualität des Arzneimittels zurückzuführen ist.

Es geht also um Patientensicherheit. Ob das Motiv zur Gewährleistung dieser Patientensicherheit primär ethisch oder ökonomisch geprägt ist, spielt im Ergebnis keine Rolle. Maßgeblich ist: die durch GMP gesetzten Standards müssen eben diese Qualität ermöglichen.

Insofern ist es nicht zu akzeptieren, dass diese Standards aus individuellen Interpretationen entstehen oder gar durch Influencer oder Meinungsbildner bestimmt werden, die sich in erster Linie an einem vermeintlichen Mainstream orientieren.

Das bekannteste Beispiel in diesem Zusammenhang ist wohl die weitverbreitete Auffassung, dass unter Validierung die Herstellung dreier Chargen unter identischen Bedingungen zu verstehen sei.

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Eine Sachkundige Person wird die Beurteilung, ob eine Herstellung als validiert gelten kann, heute hoffentlich auf der Grundlage der documented evidence, also der Ergebnisse aus den Untersuchungen wie z.B. bei ICH Q8 oder EU-GMP Annex 15 gefordert, vornehmen.

Auch wenn sie nicht persönlich für die Durchführung der Validierungsmaßnahmen verantwortlich ist (das wäre im Zweifel die Zuständigkeit der Leitung der Herstellung) muss die QP in der Lage sein, zu beurteilen, ob eine Charge als validiert anzusehen ist oder nicht, weil diese Feststellung freigaberelevant ist.

Bis heute ist vielen Beteiligten nicht in letzter Konsequenz bewusst, welche Qualifikationen eine sachkundige Person besitzen muss, welche Verantwortlichkeiten sie hat und wie sie abzugrenzen ist gegen die Leitung der Herstellung und die Leitung der Qualitätskontrolle.

Ebenso ist meistens unklar, welche persönlichen Haftungsrisiken eine sachkundige Person nach dem ausdrücklichen Willen des Gesetzgebers hat und warum sie in manchen Fällen die Freigabe einer Charge ablehnen MUSS.

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Für mich ist nicht erst seit diesem Erlebnis das Verständnis und die Durchsetzung von GMP Anforderungen untrennbar mit der fachlichen Kompetenz der sachkundigen Person verbunden. Leider ist diese Qualifikation allein erfahrungsgemäß nicht ausreichend. Ebenso sollte sie über persönliche Qualifikations-Merkmale verfügen, um ihrer Funktion gerecht werden zu können.

Zu diesen Persönlichkeitsmerkmalen gehören wohl Durchsetzungsfähigkeit, schnelle aber zielgerichtete und sichere Meinungsbildung, detaillierte Kenntnis der Regelwerke, fundierte Entscheidungsfähigkeit und Unerschrockenheit und Standfestigkeit bei der Durchsetzung von GMP Notwendigkeiten auch gegenüber dem Management.

Leider haben sich dennoch zahlreiche vermeintliche GMP Standards als „Meinungen“ in der Branche etablieren können, für die es in den Regelwerken keine tatsächliche Grundlage gibt. Dazu ein paar Erfahrungen, die immer wieder anzutreffen sind:

  • Man glaubt, Verträge brauche man nur mit Lohnherstellern (Anmerkung: heute ist die Zielgruppe als „outsourced activities“ wesentlich weiter gefasst)
  • Audits werden oft nur gemacht, weil sie im Rahmen der Lieferantenqualifizierung vorgeschrieben sind und nicht, weil sie Erkenntnisse über die zu erwartende Ergebnisqualität der Dienstleistung liefern sollen. Entsprechend entsteht ein nicht zu rechtfertigender und unqualifizierter „Audit-Tourismus“
  • Spezifikationen werden immer noch häufig so definiert, dass alle Produkte innerhalb der definierten Spezifikationsgrenzen bleiben und damit eine Sperrung möglichst vermieden wird. Damit ist aber eine Spezifikation nicht mehr spezifisch und diskriminiert nicht zwischen tatsächlichen Qualitätsunterschieden.

Die Erfahrung hat gezeigt, dass dem erstmalig vor über 30 Jahren von der FDA genannten Aspekt “documented evidence“ viel zu wenig Aufmerksamkeit geschenkt wird.

Somit haben die Sachkunde als Grundlage für fachkompetente Entscheidungen sowie die vernünftige Gestaltung des GMP Rahmens z.B. durch angemessen gestaltete SOPs eine viel größere Bedeutung bekommen als heute gemeinhin angenommen.

PR07 GMP - Reality tops Rumours Synopse zweispaltig

Warum werden GMP Erfordernisse oft an den vermeintlichen „Vorlieben“ von Inspektoren ausgerichtet anstatt an den Inhalten der Regelwerke oder der Auffassung der verantwortlichen Sachkundigen Person ?

Eigentlich gibt es bei dem schwarz auf weiß lesbaren Text der Regelwerke kaum Deutungs-Spielraum. Letztlich ist das Lesen, Verstehen und Umsetzen der Inhalte der Regelwerkle eine Frage von Effizienz und Effektivität.

Effizienz ist ein Maß für die Wirtschaftlichkeit, Beispiel: wie erreiche ich einen minimalen Kraftstoffverbrauch bei Autofahren? Indem ich langsam fahre.

Effektivität beschreibt den Grad der Zielerreichung, Beispiel: fahre ich mit dem Auto in die richtige Richtung, d.h. wie weit liegt mein erreichtes Ziel von dem geplanten Ziel entfernt ? Eigentlich wollte ich ja nach Hamburg, aber bin in Köln gelandet, das aber vielleicht sehr kraftstoffsparend also effizient.

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Nun könnte man argumentieren: bei Meinungen kommt es ja wohl darauf an, von wem sie kommen. Und bei einem Inspektor darf man ja wohl eine gewisse Sachkunde voraussetzen. Das ist selbstverständlich richtig. Aber: Sachkunde ist auch im eigenen Haus verfügbar ohne den Inspektor fragen zu müssen, nämlich bei der Sachkundigen Person (deswegen heißt sie ja so).

Sicherlich ist ein Inspektor im Hinblick auf die GMP Umsetzung ein „Influencer“ (wie man heute gerne sagt), aber ein Opinion Leader oder gar ein Key Opinion Leader ist er deswegen noch lange nicht.

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Lassen Sie Fakten sprechen und nicht Meinungen ! Wenn es Ihnen wirklich wichtig ist, einen Inspektor zu beeindrucken, wird Ihnen das umso leichter gelingen, je erfolgreicher Sie glaubhaft machen können, dass Sie wirklich wissen, was Sie tun und dies im GMP Zusammenhang aus den Regelwerken begründen können.

Ich gehe noch einen Schritt weiter: wenn Sie GMP Compliance aus persönlicher Überzeugung betreiben, wirken Sie am glaubwürdigsten. Das Erreichen von GMP Compliance ist einerseits ein nie endender Prozess, andererseits von zahlreichen (fachkompetenten) Entscheidungen abhängig. Wir werden uns übrigens daher in einer der nächsten Folgen auch mit dem Thema Entscheidungsfindung (z.B. für sachkundige Personen) auseinandersetzen.

Eine kleine Anekdote zum Abschluss:

Ein Inspektor der zuständigen Aufsichtsbehörde kündigt eine Inspektion für einen GMP-Produktionsbereich an, in dem Tabletten und Granulate hergestellt werden. Im Rahmen der Vorbereitung stellt sich heraus, dass dieser Inspektor in seinem vorherigen Berufsleben in einem Parenteralia Betrieb tätig war. Die Inspektion verläuft routiniert und ohne große Auffälligkeiten. Nach Begehung des Solida-Produktionsbereiches möchte der Inspektor gern Daten aus einem Partikel-Monitoring sehen, mit denen eine Einstufung gemäß Class D belegt werden kann.

Der Inspektor wird freundlich aber bestimmt darauf hingewiesen, dass uns eine Vorschrift für ein  Partikelmonitoring zum Nachweis dieser Raumluftqualität lediglich für Sterilbereiche zur Parenteralia Herstellung bekannt sei. Die Solida Produktion ist kein solcher Steril-Bereich, die Class D Definition aus EU GMP Annex 1 sei daher für uns nicht relevant. Der Inspektor kann seinerseits eine entsprechende Vorschrift nicht zitieren und nimmt seine Forderung zurück. Daraufhin werden ihm inoffiziell (sozusagen unter Kollegen) Daten gezeigt, die at rest eine Raumluftqualität der Partikel ≥ 5 μm/m3 von deutlich unterhalb der Anforderungen von Class D zeigen, also wesentlich besser als erwartet aber eben nicht vorgeschrieben.

Lesson learnt: im vernünftigen Gespräch mit dem Inspektor lassen sich auf der Grundlage entsprechender Kenntnis der Regelwerke im gemeinsamen GMP-Verständnis vermeintliche Mängel auf die Sachebene reduzieren und damit relativieren und von Meinungen oder Vorlieben unabhängig machen.

PR06 Master's Voice Synopse zweispaltig

GMP Good Manufacturing Practice ist ein Qualitätssicherungsstandard bei Herstellung und Qualitätskontrolle von Arzneimitteln, der dazu dienen soll, die Herstellungsbedingungen international vergleichbar zu halten. Auch wenn diese Vergleichbarkeit zumindest international nicht immer gewährleistet zu sein scheint, ist der GMP Standard in den meisten Ländern in den nationalen Gesetzen und Vorschriften verankert. In Deutschland sind dies im Wesentlichen das AMG Arzneimittelgesetz und die AMWHV Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung. Die AMWHV bezieht sich auch auf den EU GMP Leitfaden, der zahlreiche Details beschreibt und zu speziellen Themen jeweils Anhänge bereithält.

Somit gehört zur Standardausrüstung eines jeden Qualitätssicherers im CMC Umfeld der Pharma-Industrie ein zumindest ausreichendes Wissen über die in den Regelwerken beschriebenen Anforderungen. Es gilt der Merksatz: Lies und merke – Regelwerke.

Im Internet Zeitalter ist es auch ein Leichtes, sich diese Texte zu beschaffen. Die Frage ist somit, warum geschieht das nur so selten und warum wird die wirkliche Bedeutung dieser Standards nicht erkannt oder gewürdigt ?

Die Inhalte von Vorschriften werden ja nicht nur dadurch unsinnig, dass es eben Vorschriften sind.

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Die folgenden beiden Grundsätze haben sich in der Praxis bewährt:

  1. Alles was in den Regelwerken eindeutig schwarz auf weiß drinsteht, muss ohne Wenn und Aber umgesetzt werden. Diskussionen darüber sind müßig und damit Zeitverschwendung.
  2. Erst wenn diese Umsetzung in der Praxis (sozusagen als die Pflichtübung) erfolgt ist, kann man sich dem Abenteuer der Interpretation der Regelwerke (der „Kür“) hingeben.

Genaue Umsetzung der in den Regelwerken beschriebenen Einzelheiten bewahrt gleichzeitig vor Überraschungen bei der Inspektion. Ein Inspektor kann etwaige Sanktionen nur unter präziser Angabe derjenigen Passagen der Regelwerke aussprechen, gegen die im Einzelfall verstoßen wird. Üblicherweise sind Meinungen von Inspektoren selbstverständlich zu diskutieren (jeder darf seine Meinung haben), Grundlage für Mängelrügen sind bloße Meinungen aber in den seltensten Fällen.

Meine Behauptung: Mängelrügen in einem Inspektionsbericht sind nicht notwendig, weil man die Mängel hätte kennen können. Im Rahmen der Organisation von GMP Maßnahmen und in Vorbereitungen auf Inspektionen habe ich immer die Auffassung vertreten: die AMWHV können wir auch selbst lesen, dazu benötigen wir keinen Inspektor. Andersherum ausgedrückt: es wäre mir persönlich peinlich, wenn ein Inspektor bei der Inspektion einen Verstoß gegen einen Passus aus den Regelwerken aufdecken würde, den wir nicht kannten, obwohl wir ihn durch bloßes Lesen hätten kennen und entsprechend beheben können. Der Anspruch war immer: wir müssen die für uns relevanten Regelwerke mindestens so gut kennen wie der Inspektor !

Erinnern wir uns an die vorhergehende Folge vier unseres Podcast, in der die Rede davon war, zur Minimierung von Ungewissheiten das unbekannte Wissen in bekanntes Wissen zu transformieren.

Wenn man also die Inhalte der Regelwerke nicht kennt, sollte man sich in diesem Sinne ans Werk machen. Die Inhalte, die man kennen könnte, sollte man auch tatsächlich kennen, um Überraschungen zu vermeiden. Wenn man sie kennt, müssen sie allerdings auch umgesetzt werden.

Dazu kann eine kompetente Sachkundige Person eine große Hilfe sein, weil sie mit darüber zu bestimmen hat, welche Voraussetzungen gegeben sein müssen, um eine Zertifizierung für die Freigabe durch die Sachkundige Peron zu ermöglichen.

Meine Empfehlung: Beziehen Sie die Sachkundige Person so früh wie möglich in Entscheidungen mit ein, die die Umsetzung von GMP Anforderungen betreffen, damit es nicht zu der (leider immer noch zu häufigen) Situation kommt, dass die QP zum Zeitpunkt der Freigabeentscheidung feststellen muss, dass in der Entscheidungsgrundlage noch Lücken bestehen, die eine Freigabe verhindern.

Wenn in einer solchen Situation – und das ist immer am Ende der Prozesskette – auf die QP Druck ausgeübt wird nach dem Motto „nun gib endlich frei, die Charge ist schon auf dem Lkw“, dann riskiert das Unternehmen viel:

Es ist nicht auszuschließen, dass unter diesen Umständen die vorgeschriebenen Qualitätsstandards nicht eingehalten wurden und sowohl der Inhaber der Herstellungserlaubnis (in der Regel also das Pharma-Unternehmen) als auch die Sachkundige Person selbst und persönlich zur Verantwortung gezogen werden. Im besten Falle kommt es zu Rufschädigungen, Umsatzausfällen und Rückrufen, im schlimmsten Falle zu Personenschäden oder gar Todesfällen aufgrund von Qualitätsmängeln.

Und glauben Sie nicht, das käme nicht vor:

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PR05 Lesen hilft - Regelwerke verstehen und umsetzen Synopse zweispaltig

 

Managing Uncertainty: Kaffeesatzlesen mit System

Der Blick in die Zukunft ist in der Pharmaindustrie in Entwicklung und Herstellung immer schon wichtig und mehr als Kaffeesatzleserei gewesen. Da sich aufgrund der aktuellen allgemeinen Situation derzeit viele Menschen mit diesem Thema beschäftigen, schien es uns angebracht, diese Aspekte einmal aus der CMC Sicht zu beleuchten.

In der letzten Folge haben wir uns mit dem Thema Risiko befasst. Das Risikomanagement versucht eine strukturierte Abschätzung von Ereignissen in der Zukunft, um die Auswirkungen dieser Er-eignisse unter Kontrolle halten zu können. Vielfach hört man daher „risk is measurable uncertainty“ und „uncertainty is unmeasurable risk“. Der Übergang zwischen Risiko und Ungewissheit kann also fließend sein.

Auch das Risiko Management bedient sich zur Aufklärung künftiger Ereignisse diverser Szenario-Techniken, wie es auch in Uncertainty Situationen üblich ist. Dort ist man allerdings mit einem Haufen von Fakten konfrontiert, die man nicht kennt, die man aber kennen könnte. Da diese Fakten vorerst unbekannt sind, ist es auch nicht vordergründig möglich, relevante Szenarien zu entwickeln.

Die Kunst besteht also darin, sich darauf vorzubereiten, dass das Unerwartete geschieht: expect the un-expected. Das Unerwartete ist deshalb unerwartet, weil man es zum Zeitpunkt der Vorbereitung nicht kennt. Man kennt es nicht, weil man keinen Zugriff auf Ressourcen (Experten, Daten) hat, mit deren Hilfe man die Transformation von „unbekannt“ zu „bekannt“ vollziehen könnte.

Managing Uncertainty Methoden arbeiten daher mit Werkzeugen, vorhandenes unbekanntes Wissen zu bekanntem Wissen zu verwandeln, d.h. es für die Entscheidungsträger und Planer verfügbar zu machen.

Das effektivste Mittel dafür ist, Szenarien zu entwickeln, die auf einer breiten Expertise basieren. Aber welche Experten benötigt man, wenn man die Szenarien einer unbekannten Zukunft erst entwickeln soll ?

Der einzige Weg ist, die Szenarien in kleine überschaubare Einheiten zu zerlegen. In diesen kleinen Schnipseln wird der Horizont soweit spezialisiert und damit verengt, dass wenige Experten die gesamte Bandbreite etwaiger Möglichkeiten überschauen können. Dazu gehört eine gewaltige Portion kreativer Phantasie von Fachleuten, um sich real vorstellbare Szenarien im eigenen Fachbereich ausmalen zu können, sie quasi durch ein Sieb zu geben, um sie von unrealistischen Szenarien zu trennen und schließlich mit denjenigen der anderen Expertenkreise zusammenzuführen.

Der Startpunkt wird immer eine Analyse der aktuellen Situation sein.

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Was ist denn eigentlich ein Risiko ?

Die Richtlinie ICH Q9 (Quality Risk Management) beschreibt ein Risiko als „eine Kombination aus der Wahrscheinlichkeit des Eintretens eines Schadensereignisses und der Auswirkung dieses Ereignisses.“

Ähnlich wird es im deutschen Arzneimittelgesetz (§4) definiert: „Ein mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko ist … jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten …“  

Pharmazeutisch gesehen muss das Patientenrisiko die höchste Priorität haben. Für den CMC Bereich bedeutet das: es geht um Qualitätsrisiken. Daraus hat sich der Ansatz des Quality Risk Management entwickelt. Qualitätsrisiken werden durch Spezifikationen unter Kontrolle gehalten. Daher müssen Spezifikationen sinnvoll und eben „spezifisch“ sein, das bedeutet, durch sie muss die Qualität hinreichend beschrieben werden können. Spezifikationen dürfen daher nicht so breit (wie die berühmten „Scheunentor-Spezifikationen“) angelegt sein, dass zwar keine OOS Situation entsteht, aber dann die Qualität des Produkts nicht ausreichend genau sichergestellt werden kann.

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Wie funktioniert Outsourcing wirklich und wie könnte es sein ?

Merkmale, Motive, Randbedingungen und Risiken des Outsourcing können vielfältig sein.

Wir diskutieren auf der Grundlage eigener Erfahrungen in der Pharma-Industrie die Grundsätze, die an sich branchenunabhängig gelten. Das Thema hat seinerzeit im EU-GMP Leitfaden ein eigenes Kapitel mit der Überschrift „Outsourced Activities“ erhalten. Damit sind einige Grundsätze des Outsourcing der freien Entscheidung entzogen und gehören zum regulierten Umfeld dieser Branche.

Es wird dabei deutlich: bevor man die Früchte des Outsourcing ernten kann, ist es wie mit Innovationen: ohne Inspiration und Transpiration geht nichts.

Die Festlegung von Aufgaben, die zum Outsourcing geeignet erscheinen oder für die zwingend ein externer Partner vorzusehen ist, setzt zunächst voraus, dass intern die eigenen Abläufe und Geschäftsprozesse sehr genau bekannt sind. Daran scheitert ein erfolgreiches Outsourcing Vorhaben ziemlich häufig.

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Hier ist die Zusammenfassung (Synopse) der Episode:

PR02 Outsourcing Synopse zweispaltig

 

Aus aktuellem Anlass möchte ich darauf hinweisen, dass Risiko Analysen nicht nur im Pharma-Umfeld vorkommen. Die massiven volkswirtschaftlichen Schäden der Corona-“Krise” hätten in dem erwarteten Ausmaß aus meiner Sicht nicht sein müssen. Sie entstehen durch…